什麼是多囊卵巢綜合征？怎麼治療？

什麼是多囊卵巢綜合征？怎麼治療？如果通過檢查，發(fā)現(xiàn)自己已經(jīng)患上多囊卵巢綜合征，請女性朋友一定要選擇一家正規(guī)的醫(yī)院就診，配合醫(yī)生，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療、早康復。

多囊卵巢綜合征概述：

多囊卵巢綜合征（PCOS）是生育年齡婦女常見的一種復雜的內(nèi)分泌及代謝異常所致的疾病，以慢性無排卵（排卵功能紊亂或喪失）和高雄激素血癥（婦女體內(nèi)男性激素產(chǎn)生過剩）為特征，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、多毛和/或痤瘡，是最常見的女性內(nèi)分泌疾病。

1935年Stein和Leventhal歸納為閉經(jīng)、多毛、肥胖及不孕四大病癥，稱之為Stein-Leventhal綜合征（S-L綜合征）。PCOS患者的卵巢增大、白膜增厚、多個不同發(fā)育階段的卵泡，並伴有顆粒細胞黃素化。PCOS是II型糖尿病、心血管疾病、妊娠期糖尿病、妊娠高血壓綜合征以及子宮內(nèi)膜癌的重要危險因素。PCOS的臨床表型多樣，病因不清，PCOS常表現(xiàn)家族群聚現(xiàn)象，提示有遺傳因素的作用。患者常有同樣月經(jīng)不規(guī)律的母親或者早禿的父親；早禿是PCOS的男性表型，女性PCOS和男性早禿可能是由同一等位基因決定的；高雄激素血癥和/或高胰島素血癥可能是多囊卵巢綜合征患者家系成員同樣患病的遺傳特征；在不同診斷標準下作的家系分析研究經(jīng)常提示PCOS遺傳方式為常染色體顯性遺傳；而應用「單基因-變異表達模型」的研究卻顯示PCOS是由主基因變異並50%可遺傳給後代。

病因

目前對於PCOS病因?qū)W研究有非遺傳理論和遺傳理論兩種。

1.PCOS非遺傳學理論

研究認為孕期子宮內(nèi)激素環(huán)境影響成年後個體的內(nèi)分泌狀態(tài)，孕期暴露於高濃度雄激素環(huán)境下，如母親PCOS史、母親為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥高雄激素控製不良等，青春期後易發(fā)生排卵功能障礙。

2.PCOS遺傳學理論

此理論的主要根據(jù)PCOS呈家族群居現(xiàn)象，家族性排卵功能障礙和卵巢多囊樣改變提示該病存在遺傳基礎。高雄激素血癥和（或）高胰島素血癥可能是PCOS家族成員同樣患病的遺傳特征，胰島素促進卵巢雄激素生成作用亦受遺傳因素或遺傳易感性影響。稀發(fā)排卵、高雄激素血癥和卵巢多囊樣改變的家族成員中女性發(fā)生高胰島素血癥和男性過早脫發(fā)的患病率增高。細胞遺傳學研究結果顯示PCOS可能為X連鎖隱性遺傳、常染色體顯性遺傳或多基因遺傳方式。通過全基因組掃描的發(fā)現(xiàn)最大量的與PCOS相關的遺傳基因，如甾體激素合成及相關功能的候選基因、雄激素合成相關調(diào)節(jié)基因、胰島素合成相關基因、碳水化合物代謝及能量平衡的候選基因、促性腺激素功能及調(diào)節(jié)的候選基因、脂肪組織相關的基因以及慢性炎癥相關基因。

總之，PCOS病因?qū)W研究無法證實此病是由某個基因位點或某個基因突變所導致，其發(fā)病可能與一些基因在特定環(huán)境因素的作用下發(fā)生作用導致疾病發(fā)生有關。

分類

根據(jù)PCOS國際診斷標準（詳見診斷部分）診斷的PCOS可以進行亞型分型，以便於個體化治療選擇：

1型：經(jīng)典PCOS，超聲卵巢多囊樣改變及高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥；

2型：超聲卵巢多囊樣改變及稀發(fā)排卵或無排卵；

3型：NIH標準PCOS，高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥及稀發(fā)排卵或無排卵；

4型：同時具備超聲卵巢多囊樣改變、高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥及稀發(fā)排卵或無排卵，此型也被稱為經(jīng)典PCOS。

臨床表現(xiàn)

1.月經(jīng)紊亂

PCOS導致患者無排卵或稀發(fā)排卵，約70%伴有月經(jīng)紊亂，主要的臨床表現(xiàn)形式為閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)和功血，占月經(jīng)異常婦女70%～80%，占繼發(fā)性閉經(jīng)的30%，占無排卵型功血的85%。由於PCOS患者排卵功能障礙，缺乏周期性孕激素分泌，子宮內(nèi)膜長期處於單純高雌激素刺激下，內(nèi)膜持續(xù)增生易發(fā)生子宮內(nèi)膜單純性增生、異常性增生，甚至子宮內(nèi)膜非典型增生和子宮內(nèi)膜癌。

2.高雄激素相關臨床表現(xiàn)

（1）多毛 毛發(fā)的多少和分布因性別和種族的不同而有差異，多毛是雄激素增高的重要表現(xiàn)之一，臨床上評定多毛的方法很多，其中世界衛(wèi)生組織推薦的評定方法是Ferriman-Gallway毛發(fā)評分標準。我國PCOS患者多毛現(xiàn)象多不嚴重，大規(guī)模社區(qū)人群流調(diào)結果顯示mFG評分>5分可以診斷多毛，過多的性毛主要分布在上唇、下腹和大腿內(nèi)側(cè)。

（2）高雄激素性痤瘡 PCOS患者多為成年女性痤瘡，伴有皮膚粗糙、毛孔粗大，與青春期痤瘡不同，具有癥狀重、持續(xù)時間長、頑固難愈、治療反應差的特點。

（3）女性型脫發(fā)（FPA） PCOS20歲左右即開始脫發(fā)。主要發(fā)生在頭頂部，向前可延伸到前頭部（但不侵犯發(fā)際），向後可延伸到後頭部（但不侵犯後枕部），只是頭頂部毛發(fā)彌散性稀少、脫落，它既不侵犯發(fā)際線，也不會發(fā)生光頭。

（4）皮脂溢出 PCOS產(chǎn)生過量的雄激素，發(fā)生高雄激素血癥，使皮脂分泌增加，導致患者頭面部油脂過多，毛孔增大，鼻唇溝兩側(cè)皮膚稍發(fā)紅、油膩，頭皮鱗屑多、頭皮癢，胸、背部油脂分泌也增多。

（5）男性化表現(xiàn) 主要表現(xiàn)為有男性型陰毛分布，一般不出現(xiàn)明顯男性化表現(xiàn)，如陰蒂肥大、乳腺萎縮、聲音低沈及其他外生殖器發(fā)育異常。在PCOS患者如有典型男性化表現(xiàn)應註意鑒別先天性腎上腺皮質(zhì)增生、腎上腺腫瘤及分泌雄激素的腫瘤等。

3.卵巢多囊樣改變（PCO）

關於PCO的超聲診斷標準雖然進行了大量的研究，但仍眾說紛紜，加上人種的差異，其診斷標準的統(tǒng)一更加困難。2003年鹿特丹的PCO超聲標準是單側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)卵泡≥12個，直徑在2～9mm，和/或卵巢體積（長×寬×厚/2）>10ml。同時可表現(xiàn)為髓質(zhì)回聲增強。

4.其他

（1）肥胖 肥胖占PCOS患者的30%～60%，其發(fā)生率因種族和飲食習慣不同而不同。在美國，50%的PCOS婦女存在超重或肥胖，而其他國家的報道中肥胖型PCOS相對要少的多。PCOS的肥胖表現(xiàn)為向心性肥胖（也稱腹型肥胖），甚至非肥胖的PCOS患者也表現(xiàn)為血管周圍或網(wǎng)膜脂肪分布比例增加。

（2）不孕 由於排卵功能障礙使PCOS患者受孕率降低，且流產(chǎn)率增高，但PCOS患者的流產(chǎn)率是否增加或流產(chǎn)是否為超重的結果目前還不清楚。

（3）阻塞性睡眠窒息 這種問題在PCOS患者中常見，且不能單純用肥胖解釋，胰島素抵抗較年齡、BMI或循環(huán)睪酮水平對睡眠中呼吸困難的預測作用更大。

（4）抑郁 PCOS患者抑郁發(fā)病率增加，且與高體質(zhì)指數(shù)和胰島素抵抗有關，患者生活質(zhì)量和性滿意度明顯下降。

治療

1.藥物治療

目前PCOS的藥物治療已取代手術治療作為一線治療方法，治療的目的主要與患者的生育要求相關。

（1)降低高雄激素血癥的藥物治療

1）口服避孕藥（OCP） 已作為PCOS婦女的一種傳統(tǒng)的可長期應用的治療方法，主要用於保護子宮內(nèi)膜、調(diào)整月經(jīng)周期，通過降低卵巢產(chǎn)生的雄激素改善多毛和/或痤瘡。OCP可以降低PCOS患者的高雄激素血癥。其中應用最多的降低高雄激素血癥的OCP是醋酸環(huán)丙孕酮，其具有孕激素活性並可與乙炔雌二醇結合發(fā)揮抗雄激素作用，它還可與毛囊細胞漿中的雙氫睪酮受體結合，阻斷雄激素效應向細胞核的傳導，通過抑製此受體活性抑製5α還原酶活性，使DHT生成減少、促性腺激素合成減少，促性腺激素水平降低使類固醇合成減少，增加SHBG水平並降低促性腺激素水平。故醋酸環(huán)丙孕酮在過去20年中一直被作為PCOS多毛治療的首選方法，連續(xù)6個周期以上的治療對60%～80%的多毛患者有效。OCP對於無生育要求的PCOS患者是一種簡單、經(jīng)濟的治療方法，但最近的研究顯示其可能降低PCOS婦女胰島素敏感性和糖耐量，另外常見的副作用包括頭痛、體重增加、情緒改變、性欲下降、胃腸道反應和乳腺疼痛，應給予註意。

2）糖皮質(zhì)激素 用於治療腎上腺合成雄激素過多的高雄激素血癥，以地塞米松和強的松的療效較好，因為它們與受體的親和力較大，可抑製垂體ACTH分泌，使依賴ACTH的腎上腺雄激素分泌減少。長期應用註意下丘腦-垂體-腎上腺軸抑製的可能性。

3）安體舒通（Spironolactone） 是一種醛固酮類似物，其對酶抑製作用的有效性與醋酸環(huán)丙孕酮相似，故兩種治療效果亦相似。同時其具有對抗雄激素作用，其治療高雄激素血癥的作用機理為競爭性與雄激素受體結合，在末梢組織與雙氫睪酮（DHT）競爭性結合受體，抑製17α羥化酶，使T、A減少。

4）氟化酰胺（Flutamide） 是一種類固醇復合物，有強效高特異性非類固醇類抗雄激素，沒有內(nèi)在激素或抗促性腺激素作用，不能減少類固醇的合成，但通過受體結合抑製雄激素效應。與醋酸環(huán)丙孕酮相比，其治療後血清雄激素（包括總睪酮和遊離睪酮）水平升高，但由於雄激素靶器官效應被拮抗，盡管血清雄激素水平升高，臨床表現(xiàn)沒有加重。長期大量服用有肝損害可能，另外是否造成胎兒畸形尚無定論，故服藥期間應避孕。

（2)促排卵藥物治療

有生育要求的PCOS患者多需要應用促排卵治療才能妊娠，PCOS的藥物促排卵治療在近50年中有了很大進展，但部分患者應用常規(guī)方法療效較差，故選擇合適的方案是促排卵治療的關鍵。

1）氯米芬（CC） 1961年Greenblatt報道了應用氯米芬促排卵治療。CC已經(jīng)成為PCOS促排卵治療的首選藥物，CC可與下丘腦雌激素受體結合，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)對循環(huán)中的雌激素水平的感應被阻滯，脈沖式GnRH和促性腺激素分泌增加，進一步引起卵泡生長和發(fā)育。另外，CC也可直接影響垂體和卵巢，分別使促性腺激素分泌增加，協(xié)同增強FSH誘導的芳香化酶活性。CC也可在女性生殖道的其他部位表現(xiàn)出抗雌激素特征，特別是子宮內(nèi)膜和宮頸（使宮頸黏液黏稠）。這些抗雌激素效應對妊娠有負面影響。治療經(jīng)常在自然周期月經(jīng)來後或孕激素撤退出血後開始，即從周期的第2～5天開始，用藥5天，開始時間對排卵率、妊娠率和內(nèi)膜並沒有顯著影響，在卵泡早期開始可以確保充分的卵泡募集。氯米芬的起始劑量通常是50mg，而100mg則對肥胖婦女更合適。如果以上方法沒有排卵反應，下一次劑量可增加50mg直到有排卵，盡管FDA推薦的日最高劑量達250mg，但臨床常用的最高劑量是150mg。應盡量采用最小的劑量治療，因為高劑量並不能改善妊娠結局，並且理論上對內(nèi)膜厚度和著床有負面影響。如果用B超監(jiān)測卵泡的成熟，主導卵泡達平均直徑18～20mm時就認為是成熟卵泡，對於B超顯示卵泡增大但不能排卵者，可用人絨毛膜促性腺激素（hCG）促排卵，指導同房時間。PCOS患者應用CC後排卵率可達80%以上，單獨使用妊娠率達30%～60%。用氯米芬兩個最明顯的副作用是輕度卵巢增大（13.6%）和多胎妊娠，其他副反應包括潮熱（10.4%）、腹脹（5.5%）和極少的視覺障礙（1.5%）。部分患者應用CC治療無效，稱為氯米芬抵抗，但目前對氯米芬抵抗的定義不同，最大劑量150～250mg不等，連續(xù)應用3個周期，均無排卵反應。

2）促性腺激素（Gn） 對於CC抵抗的患者，促性腺激素（Gn）是常用的促排卵藥物，包括FSH及HMG，目前Gn的製劑多樣，如hMG、尿FSH和重組FSH，但應用時都存在價格高、多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征（OHSS）風險的問題。常規(guī)方法月經(jīng)3～5天起始，每天HMG1支/d或純FSH75IU/d，排卵率較高，妊娠率較高，但卵巢過渡刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率高，多胎率高。目前多采用小劑量緩增方案，該方法排卵率為70～90%，單卵泡發(fā)育率50%～70%，周期妊娠率10～20%，OHSS發(fā)生率較低0%～5%，但治療周期長，患者費用相對高。

3）來曲唑 促排卵治療是芳香化酶抑製劑（AIs）的一種新的適應證，這類藥物以往主要用於乳癌的治療。它們可以單獨應用，也可與FSH聯(lián)合應用。主要副作用包括胃腸道反應、疲勞、潮熱、頭和背痛。目前臨床常用的芳香化酶抑製劑類藥物是來曲唑，主要用於氯米芬抵抗的患者，排卵率達80%，多於月經(jīng)周期開始後或黃體酮撤退性出血後，月經(jīng)第3～7天（共5天）應用，之後的監(jiān)測過程同氯米芬。

（3）胰島素增敏劑（ISD）治療

PCOS的一個主要特征是胰島素抵抗，導致代償性高胰島素血癥，以便維持正常糖耐量（葡萄糖攝入後胰島素的正常反應）。在年輕PCOS婦女中，高胰島素血癥是糖耐量異常和後期心臟疾患的主要危險因素。另外，高胰島素血癥還可引起卵巢雄激素合成增加，進而導致無排卵、閉經(jīng)和不孕。許多PCOS婦女表現(xiàn)為肥胖，由於體重增加胰島素抵抗更為明顯；非肥胖的PCOS婦女（占PCOS的20%～50%）多有腰圍/臀圍比增加，較正常組亦有更明顯的胰島素抵抗傾向。主要的胰島素增敏藥物有二甲雙胍（metformin）、曲格列酮（troglitazone）、羅格列酮（rosiglitazone）、ioglitazone和D-Chiro-Inosito，它們的主要適應證是有胰島素抵抗、糖耐量受損或2型糖尿病的PCOS婦女。

2.手術治療

PCOS患者的治療一直是臨床治療中的難點問題。最早的有效治療方法是1935年Stein和Leventhal報道的雙側(cè)卵巢楔形切除術（BOWR），這種方法開創(chuàng)了手術治療不孕的時代。手術治療可以減少卵巢中部分顆粒細胞，卵巢間質(zhì)產(chǎn)生雄激素減少，從而使循環(huán)中的雄激素水平降低,進而GnRH降低，引起血清雄激素濃度進一步降低，這也說明卵巢間質(zhì)亦受垂體-卵巢軸調(diào)控。由於雄激素水平降低，術後大部分患者可恢復自發(fā)排卵和月經(jīng)，有部分可能自然懷孕，但大部分妊娠發(fā)生在術後6個月左右。手術治療根據(jù)方法不同分為以下幾種：

（1）雙側(cè)卵巢楔形切除術（BOWR） 是最早且有效的治療無排卵性PCOS的方法，手術需要切除1/3的卵巢組織，Stein等報道術後95%的患者能恢復正常月經(jīng)，妊娠率能達到85%，之後的報道肯定了這一方法的有效性，但成功率差異較大，但此法有多種不良反應，包括手術後粘連形成導致輸卵管性不孕，另外還有報道術後卵巢早衰的發(fā)生。正因為此種方法損傷較大，現(xiàn)在已很少應用。

（2）腹腔鏡下卵巢電灼或激光打孔治療（LOD） 目前首選的外科手術治療方法是應用熱穿透或激光進行腹腔鏡卵巢打孔術，術後促排卵治療反應改善，由於醫(yī)療幹預致多胎妊娠率降低，與卵巢楔形切除術相比術後粘連發(fā)生率明顯降低。主要適用於氯米芬抵抗患者的二線治療方法，它具有單卵泡率高，避免了多胎及OHSS問題，特別是對於BMI小於29以及遊離雄激素指數(shù)小於4者治療效果良好，排卵率80%～90%，妊娠率60%～70%。

（3）經(jīng)陰道水腹腔鏡（THL） 主要用於無明顯盆腔原因的不孕癥患者輸卵管及卵巢結構的檢查。通過THL對氯米芬抵抗的PCOS患者進行卵巢打孔治療，術後6個月累積妊娠率達71%。

3.輔助生育技術

對於應用6個月以上標準的促排卵周期治療後有排卵但仍未妊娠的PCOS患者，或多種藥物促排卵治療及輔助治療無排卵並急待妊娠的患者，可以選擇胚胎移植的輔助生育技術。

（1）體外受精技術（IIVF） 對於難治性PCOS患者，IVF-ET是一種有效的治療方法。

（2）卵母細胞體外成熟技術（IVM） 是模擬體內(nèi)卵母細胞的成熟環(huán)境，使從卵巢采集的未成熟卵母細胞在體外達到最後成熟的技術。PCOS患者的高雄激素水平造成其在促排卵過程中易發(fā)生卵泡募集過多但成熟障礙的情況，所以，IVM技術為PCOS患者的不孕治療提供了新的途徑。